乙肝患者吃阿德福韦酯的副作用（如何服用阿德福韦酯治疗慢性乙型乙肝）
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阿德福韦酯的前体阿德福韦酯是目前临床使用的药物，它在体内可水解成阿德福韦酯，发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5'-脱氧阿拉伯糖一磷酸酯的无环类似物。一项双盲安慰剂对照临床试验表明，在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，口服阿德福韦酯可显著抑制HBV DNA复制，HBV DNA转阴率(& lt1000拷贝/ml)分别为28%、45%和56%，HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%。耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。HBeAg阴性患者1年、2年和3年的耐药率分别为0%、3.0%和5.9% ~ 11%。该药物对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。大剂量存在一定的肾毒性，主要表现为血清肌酐升高，血磷降低。但日剂量10 mg对肾功能影响不大。治疗48~96周后，约2% ~ 3%的患者血肌酐升高& gt与基线值相比下降了0.5毫克/分升(44.2微摩尔/升)。因此，对于接受阿德福韦酯治疗的患者，应定期监测血清肌酐和血磷。阿德福韦酯在中国已被SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应症为肝功能代偿的成人慢性乙型肝炎患者。这种药物特别适用于那些需要长期服药或已产生拉米夫定耐药性的人。【药理毒理】药理作用机制：阿德福韦是一磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下磷酸化成活性代谢产物，即阿德福韦二磷酸酯。阿德福韦酯通过以下两种方式抑制HBV DNA聚合酶(逆转录酶):一是与天然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA中并引起DNA链延伸和终止。阿德福韦酯对HBV DNA聚合酶的抑制常数(Ki)为0.1M，但对人DNA聚合酶和的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18M和0.97M。抗病毒活性：在HBV转染的人肝癌细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2 ~ 2.5 m。耐药性：对阿德福韦酯治疗后仍能检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析(96 ~ 144周)，确定rtN236T和rtA181V的变异与阿德福韦的耐药性有关。体外实验发现，rtN236T的突变使HBV对阿德福韦的敏感性降低4 ~ 14倍，6/6有此突变的患者血清HBV DNA出现反弹。rtA181V的突变导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5 ~ 3倍，有该突变的患者有2/3出现了反弹。与阿德福韦耐药相关的变异发生率在0 ~ 48周为0% (0/629)，49 ~ 96周为2% (6/293)，97 ~ 144周为1.8% (3/163)，3年累计发生率为3.9%。交叉耐药：HBV DNA聚合酶基因中含有拉米夫定耐药相关突变(rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M rtM204V，rtV173L)的重组HBV变异体在体外对阿德福韦敏感。在拉米夫定耐药变异HBV患者中，阿德福韦酯也表现出抗HBV效应，血清HBV DNA的中位数下降为4.3 log10 copies/ml。含有DNA聚合酶突变的HBV变异体(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙肝免疫球蛋白耐药性相关)在体外对阿德福韦敏感。体外研究表明，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低了2 ~ 3倍，而表达与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV降低了3倍。毒理学研究：慢性毒性：在动物实验中，以组织学改变和/或尿素氮和血肌酐升高为特征的肾小管性肾病是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。动物实验观察到的肾毒性暴露量约为人体治疗推荐剂量(10毫克/天)的3 ~ 10倍。遗传毒性：阿德福韦酯在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中有致突变作用(有或无代谢激活)。在人外周血淋巴细胞试验中，阿德福韦酯可诱发染色体畸变，而无代谢激活作用。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦酯加或不加me的Ames试验结果为阴性
生殖毒性：当暴露量约为人类治疗剂量的19倍时，对大鼠生育能力无影响。大鼠和家兔口服阿德福韦酯(暴露剂量分别约为人类治疗剂量10mg/天的23倍和40倍)，未发现胚胎毒性和致畸作用。当大鼠在妊娠期间静脉注射可产生明显母体毒性的剂量(相当于人类暴露量的38倍)的阿德福韦时，胚胎毒性和胎儿畸形(全身水肿、眼窝凹陷、脐疝和尾部扭结)的发生率增加。当静脉注射剂量为人体暴露量的12倍时，未发现不良影响。致癌性：小鼠和大鼠口服阿德福韦酯，剂量分别为人体暴露治疗剂量的10倍和4倍时，未发现致癌作用。
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